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聽(tīng)起來(lái)像個(gè)科幻恐怖片故事。2015年春天，一隊(duì)科學(xué)家驅(qū)車(chē)來(lái)到廣州的一個(gè)島上，從裝在卡車(chē)上的塑料罐里，釋放了超過(guò)50萬(wàn)只蚊子。

這并非釋放潘多拉魔盒，相反，科學(xué)家們放出這些打了“絕育藥”的蚊子，是用來(lái)稀釋種群密度。因?yàn)槿狈σ呙绾陀行�藥物，他們不得不以此遏制并阻斷蚊子傳播登革熱的通道�?/p>

在中國(guó)，廣東正是登革熱多發(fā)和重點(diǎn)防控的地區(qū)，此前大多數(shù)年份，發(fā)病例數(shù)不會(huì)超過(guò)1000例。但2014年高達(dá)4.5萬(wàn)余例，是上一年總數(shù)的30倍。

世界衛(wèi)生組織（WHO）的數(shù)據(jù)顯示，過(guò)去的幾十年間，登革熱已成為世界發(fā)展最快的蚊媒傳染疾病，遍及熱帶、亞熱帶128個(gè)國(guó)家和地區(qū)，威脅39億人口。每年估計(jì)有3.9億人感染，重癥病人會(huì)嚴(yán)重出血，循環(huán)系統(tǒng)衰竭，并會(huì)有2.5%的患者死亡。

“登革熱疫情在過(guò)去五十年增加了30倍�？茖W(xué)家們花了曠日持久的時(shí)間在研發(fā)登革熱疫苗�！盬HO駐華代表施賀德博士(BernhardSchwartlnder)告訴南方周末記者。

曠日持久一詞，用于登革熱疫苗研發(fā)并不為過(guò)。20年、15億歐元，折合近上百億元人民幣的付出，這還僅僅是法國(guó)藥企巨頭賽諾菲巴斯德（SanofiPasteur）一家的研發(fā)過(guò)程。

不過(guò)，“收獲果實(shí)的時(shí)候已經(jīng)開(kāi)始�！笔┵R德博士說(shuō)。2015年12月9日，這一天，由賽諾菲研發(fā)的全球第一支登革熱疫苗在墨西哥上市。2016年1月，菲律賓和巴西也相繼通過(guò)審批。這一嚴(yán)重威脅全世界數(shù)千萬(wàn)人健康的疾病即將得到遏制。

根據(jù)墨西哥和其他9個(gè)參與臨床試驗(yàn)國(guó)家的數(shù)據(jù)，如果9-17歲人群的免疫接種率能夠達(dá)到90%，5年時(shí)間里登革熱的醫(yī)療負(fù)擔(dān)可能降低50%。

著眼未來(lái)的疫苗

“這（疫苗研發(fā)）是一場(chǎng)艱難而又漫長(zhǎng)的旅程�！必�(fù)責(zé)第一支登革熱疫苗研發(fā)和臨床試驗(yàn)的法國(guó)科學(xué)家Wartel博士（T.AnhWartel）告訴南方周末記者。

和許多傳染病一樣，人們一開(kāi)始低估了登革熱的嚴(yán)重性。盡管威脅人口眾多，但制藥先進(jìn)的歐洲、美國(guó)幾乎沒(méi)有這種疾病，大部分制藥公司也不愿意投大量資金去研發(fā)主要應(yīng)用在這些國(guó)家的產(chǎn)品。像所有窮國(guó)特有的疾病一樣，他們本國(guó)沒(méi)有研發(fā)能力，無(wú)力承付疫苗和接種的費(fèi)用、公共衛(wèi)生體系不健全。盡管無(wú)藥可治，疫苗研發(fā)也鮮有人問(wèn)津。

但很快，隨著城市化和地區(qū)間人口流動(dòng)增加，疫情在全球不斷升級(jí)�？茖W(xué)家們意識(shí)到，“幾十年后這會(huì)成為全球威脅，也包括歐美�！卑２├�就是非常典型的例子，因?yàn)樵摬《井?dāng)時(shí)僅出現(xiàn)在貧窮的非洲國(guó)家，疫苗研發(fā)缺乏動(dòng)力，直到2015年，演變成了一個(gè)更廣泛的威脅。

作為一種經(jīng)濟(jì)又有效的預(yù)防控制手段，登革熱疫苗的研究歷史可追溯到1920年，研究者嘗試從感染的埃及伊蚊體內(nèi)分離病毒研發(fā)滅活疫苗。但由于登革熱病毒血清型多、致病機(jī)理復(fù)雜，研發(fā)起來(lái)困難重重。

上世紀(jì)九十年代，賽諾菲巴斯德專(zhuān)門(mén)組建研發(fā)登革熱疫苗的團(tuán)隊(duì)，開(kāi)始了新一輪攻堅(jiān)。在內(nèi)部，他們把這稱(chēng)為“著眼未來(lái)的疫苗”，主要為滿(mǎn)足不同人群尚未被滿(mǎn)足的醫(yī)療需求（聯(lián)合疫苗、院內(nèi)獲得性感染、新型傳染病等）。

登革熱疫苗的研發(fā)非常復(fù)雜。國(guó)家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心副主任張軍解釋?zhuān)�登革熱病毒因其抗原不同而被分為四種血清型，抵御其中一種血清型的抗體并不能保護(hù)機(jī)體抵御其它血清型病毒的感染。實(shí)際上，登革熱病毒往往會(huì)通過(guò)第二種血清型來(lái)增強(qiáng)其感染，這個(gè)過(guò)程稱(chēng)為“病毒感染的抗體依賴(lài)性增強(qiáng)作用”，連續(xù)感染會(huì)增加個(gè)體患登革出血熱及登革休克綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，還有可能發(fā)燒、嘔吐及循環(huán)衰竭等。

Wartel博士證實(shí)了這一點(diǎn)。她回憶，他們上世紀(jì)90年代就和泰國(guó)瑪希隆大學(xué)合作開(kāi)發(fā)第一代登革疫苗，并在2001年證明了四價(jià)登革熱減毒活疫苗的概念。但在2004年，因血清型3的反應(yīng)原性和減毒效果不理想而失敗。

“這非常具有挑戰(zhàn)性�！盬HO的施賀德博士說(shuō)，“許多公司都放棄或擱置了登革疫苗的開(kāi)發(fā)�！�

但賽諾菲巴斯德始終在尋找“理想的登革熱疫苗”，即一次免疫能同時(shí)預(yù)防4個(gè)血清型的病毒感染（四價(jià)疫苗），且4個(gè)血清型之間的免疫反應(yīng)均衡，不存在加重疾病的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

“公司和團(tuán)隊(duì)都沒(méi)有想過(guò)徹底放棄，我們希望全球所有存在登革熱問(wèn)題的地區(qū)都能夠獲得安全有效的疫苗，無(wú)論他們身居何處�！盬artel博士回答，盡管歷經(jīng)波折，甚至幾次中斷，但項(xiàng)目始終存在。

進(jìn)入二十一世紀(jì)，WHO監(jiān)控到登革熱疫情從熱帶、亞熱帶地區(qū)已經(jīng)開(kāi)始向北遷移。各國(guó)政府和援助團(tuán)體終于打開(kāi)了自己的錢(qián)包，一連串旨在測(cè)試藥物和疫苗的研究正在進(jìn)行之中。

賽諾菲巴斯德也開(kāi)始第二代疫苗研發(fā)，與此同時(shí)，阿坎比斯公司（Acambis）開(kāi)發(fā)了基因重組疫苗技術(shù)，包括針對(duì)4種登革熱血清型的四價(jià)登革熱疫苗。這直接幫助這家公司走過(guò)了“生物科技死亡谷”??大部分風(fēng)險(xiǎn)資金是研發(fā)數(shù)年后才會(huì)進(jìn)入，初創(chuàng)生物公司早期往往會(huì)經(jīng)歷缺少資金無(wú)法持續(xù)的挫折階段，其中40%至50%的企業(yè)會(huì)死掉??但賽諾菲巴斯德收購(gòu)了他們，重組新的團(tuán)隊(duì)，開(kāi)始了進(jìn)一步研發(fā)。

登革熱的研發(fā)團(tuán)隊(duì)約有2000人，分布在不同國(guó)家。研究人員利用減毒黃熱病毒（和登革熱病毒同屬）的疫苗株17D為載體，嵌合登革熱四種病毒，變成嵌合病毒株，這些病毒株不會(huì)導(dǎo)致疾病，也不會(huì)通過(guò)蚊子傳播，卻可以引發(fā)人體的免疫反應(yīng)，預(yù)防疾病。

但在證明對(duì)人體有效之前，需要?jiǎng)游锬Ｐ偷尿?yàn)證。賽諾菲巴斯德高級(jí)醫(yī)學(xué)事務(wù)總監(jiān)舒儉德博士說(shuō)，理想的動(dòng)物模型應(yīng)該能夠模擬人自然感染的臨床表現(xiàn)，包括病毒血癥、發(fā)熱、血小板減少、出血等。大多數(shù)藥物試驗(yàn)都通過(guò)大（�。┦竽�擬，但對(duì)登革熱病毒來(lái)說(shuō)，這些非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物并不能表現(xiàn)出人感染登革病毒后的臨床癥狀，只能有抗體反應(yīng)。

2009年12月5日到2010年12月5日，SanofiPasteur主持的臨床IIb期試驗(yàn)在泰國(guó)4002名4-11歲兒童中開(kāi)展。疫苗接種時(shí)間為0、6、12月，共3針。結(jié)果顯示：疫苗具有良好的安全性，可在受試者中產(chǎn)生四種血清型抗體。2014年，該疫苗成功完成III期臨床研究，進(jìn)入審批階段。

因?yàn)榈歉餆嵋邊^(qū)主要在發(fā)展中國(guó)家，不同于以往所謂的旅行疫苗??富裕的西方人先獲得疫苗而疾病流行人群最后獲益的常規(guī)途徑，賽諾菲公司希望疫苗能夠直接進(jìn)入疾病流行國(guó)家。

墨西哥是第一批受理的國(guó)家之一，其他登革熱流行國(guó)家的審批也正在進(jìn)行。賽諾菲巴斯德已向二十多個(gè)國(guó)家提交相關(guān)的規(guī)范性文件，覆蓋人群達(dá)到10億，但中國(guó)除外。

疫苗研發(fā)需要前瞻性

“我們一直認(rèn)為登革熱是輸入性疾病，對(duì)中國(guó)影響不大，沒(méi)人想到會(huì)有2014年的大爆發(fā)�！北本┦谐�陽(yáng)區(qū)疾控中心主任羅鳳基說(shuō)，這些年他始終在監(jiān)測(cè)各種傳染病的進(jìn)展�！暗珜�(shí)際上它（登革熱病毒）已經(jīng)本土化了�！�

在任何一種疫苗的研發(fā)中，對(duì)流行病學(xué)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的掌握都是必要條件，往往也是評(píng)判一國(guó)研發(fā)能力的重要因素�？迪ＶZ生物技術(shù)公司董事長(zhǎng)宇學(xué)峰曾在賽諾菲工作過(guò)十幾年，他回憶，當(dāng)時(shí)公司決定花大力氣投入到登革熱疫苗中，就是基于對(duì)疾病流行和發(fā)展預(yù)測(cè)的數(shù)據(jù)都有很強(qiáng)的掌握。但即便如此，Wartel博士告訴南方周末記者，他們?cè)趯彶楹蜻x國(guó)家時(shí)也大費(fèi)周折，“很多落后國(guó)家缺乏有效的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，大部分病例依賴(lài)臨床診斷，且經(jīng)常和其他疾病混淆”。

中國(guó)的疫苗研發(fā)，遇到的正是同樣的問(wèn)題�！白罾щy的是掌握疾病流行的趨勢(shì)和整體評(píng)價(jià)，但問(wèn)題是中國(guó)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)不清，基礎(chǔ)研究不足�！币呙缙髽I(yè)北京科興生物公司總經(jīng)理尹衛(wèi)東說(shuō)。

“疫苗生產(chǎn)周期較長(zhǎng)，任何限定時(shí)刻的產(chǎn)能都是固定的，無(wú)法擴(kuò)大生產(chǎn)，建立新的生產(chǎn)設(shè)施需要花費(fèi)四到六年的時(shí)間�！庇顚W(xué)峰說(shuō)，因此，好的疫苗企業(yè)需要有強(qiáng)大的預(yù)測(cè)能力和前瞻性。而這正是中國(guó)同行被詬病的問(wèn)題所在。

科興生物曾研發(fā)出全球首個(gè)甲流疫苗，但過(guò)程，無(wú)疑比國(guó)外同行要難得多。

尹衛(wèi)東說(shuō)，研發(fā)過(guò)程中，他們需要去不同的城市采樣，自己做病原分析、流行病學(xué)分析和病毒學(xué)研究。而在發(fā)達(dá)國(guó)家，這些通常是由衛(wèi)生、疾控和大學(xué)分工協(xié)作。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院就有一項(xiàng)專(zhuān)門(mén)針對(duì)小公司的合作計(jì)劃，名為生物防御合作(PartnershipsinBiodefense)的計(jì)劃，推動(dòng)研究人員與公司的合作�！叭绻�我們等數(shù)據(jù)足夠再研發(fā)，等得了嗎？”他反問(wèn)道。

而另一方面，疫苗研發(fā)的耗資和風(fēng)險(xiǎn)也非常巨大。據(jù)了解，大的跨國(guó)藥企研發(fā)投入通常在15%左右，每年高達(dá)50億歐元。企業(yè)一旦定下項(xiàng)目，會(huì)堅(jiān)定地執(zhí)行下去，終止項(xiàng)目一般是從項(xiàng)目質(zhì)量上考慮，而不是方向和資金原因。而中國(guó)企業(yè)絕大部分研發(fā)投入在5%以下。

舒儉德博士總結(jié)了新疫苗研發(fā)投入的三個(gè)“10”??疫苗的平均研發(fā)投入超過(guò)10億美元，要花超過(guò)10年時(shí)間，但只有不到10%的成功率。以賽諾菲為例，他們?cè)��?995年到2006年花了十多年時(shí)間研發(fā)癌癥疫苗，但最終這個(gè)項(xiàng)目因?yàn)榍熬安患讯�被停掉，投入的三個(gè)多億美金也打了水漂。

相比之下，國(guó)內(nèi)企業(yè)更愿意做國(guó)際成熟的疫苗品種�！拔覀�90%以上都是仿制苗，三五年就出來(lái)，真正創(chuàng)新的屈指可數(shù)。”宇學(xué)峰感到遺憾。

但這并不代表國(guó)內(nèi)企業(yè)技術(shù)不如國(guó)外，尹衛(wèi)東覺(jué)得。一些例子是，中國(guó)的甲流、禽流感、EV71疫苗（預(yù)防手足口�。┒际鞘澜珙I(lǐng)先研發(fā)出來(lái)的。

“EV71疫苗從開(kāi)始立項(xiàng)到最后用了八年時(shí)間，國(guó)家花了大力氣和資金�！敝袊�(guó)疾控中心病毒所研究員張勇告訴南方周末記者。

尹衛(wèi)東公司的EV71的項(xiàng)目，政府就支持了七八千萬(wàn)元，占研發(fā)投入的五分之一。但他也坦言，其中一半時(shí)間用花在了新藥評(píng)審上。

SARS和流感的爆發(fā)曾促使中國(guó)對(duì)傳染病防控設(shè)施做出大筆投資，但無(wú)論是國(guó)家還是企業(yè)，關(guān)注點(diǎn)集中在國(guó)內(nèi)需求上，而非全球性疾病。

問(wèn)題在于國(guó)內(nèi)企業(yè)現(xiàn)在根本無(wú)法滿(mǎn)足本國(guó)需求，只能把精力投入到最迫切的領(lǐng)域。“美國(guó)3億人口，他們可以生產(chǎn)6億支疫苗，但中國(guó)所有的企業(yè)不眠不休也覆蓋不了近14億人口的需求�！币�衛(wèi)東說(shuō)。

盡管賽諾菲公司回復(fù)，他們現(xiàn)在無(wú)法告知該疫苗的價(jià)格。但據(jù)彭博社分析，到2020年，該疫苗一年的銷(xiāo)售額將達(dá)14億美金。但這個(gè)新疫苗能否在商業(yè)上成功，主要取決于登革熱流行的亞洲和拉美國(guó)家政府推行的意愿有多大。除了賽諾菲，還有5個(gè)登革熱疫苗處于臨床試驗(yàn)階段。

施賀德博士告訴南方周末記者，現(xiàn)在WHO正在看第一支登革熱疫苗的數(shù)據(jù)，評(píng)估安全性和有效性。如果證據(jù)確鑿，他們將會(huì)盡快出一份推薦使用指南，并計(jì)劃如何推動(dòng)疫苗的使用。大部分時(shí)候，這類(lèi)疫苗會(huì)進(jìn)入WHO的采購(gòu)目錄，以低廉的價(jià)格達(dá)到貧窮國(guó)家人民的手中。正如口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗的發(fā)明者AlbertSabin博士所說(shuō)，“放在貨架上的疫苗毫無(wú)用處。我們必須確保所有需要的人能得到疫苗�！�

據(jù)了解，中國(guó)至今僅有三個(gè)產(chǎn)品通過(guò)了WHO采購(gòu)目錄，無(wú)法擁有穩(wěn)定的銷(xiāo)售渠道也是國(guó)內(nèi)企業(yè)不敢貿(mào)然做新疫苗研發(fā)的一個(gè)原因�！爸饕�是我們的標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)際上有差別�！币�衛(wèi)東不認(rèn)為國(guó)內(nèi)疫苗的品質(zhì)不好。

“阻止病毒的最佳途徑是從源頭上阻止。一個(gè)安全、有效、可負(fù)擔(dān)的疫苗將會(huì)極大地控制疫情，降低死亡率，減輕疾病負(fù)擔(dān)�！笔┵R德說(shuō)。