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Miriam Tendler。圖片來源：K. KUPFERSCHMIDT/SCIENCE

疫苗是抵御血吸蟲病的有力武器，但是由于興趣和資金的缺失，如今疫苗研究阻力重重。

■本報記者 唐鳳

Miriam Tendler已經20多年沒有搬動過她的實驗室了。這間辦公室十分狹窄，幾乎被各種紙張堆滿，門廳排放著巨大的文件柜。但是，Tendler仍然待在這個位于奧斯瓦爾多·科魯斯基金會院子里的老舊低矮建筑中。她解釋道，自己害怕做任何可能打擾到精心培養(yǎng)了數(shù)年的微小蠕蟲生命周期的事情。

長期以來，Tendler投身于蠕蟲疫苗研發(fā)事業(yè)。她研究的蠕蟲（曼氏血吸蟲）是一種有害寄生蟲，這種小蟲讓巴西東部地區(qū)居民處于災難之中。Tendler的目標是攻克至少6種扁形蟲中的一種，這些寄生蟲能引發(fā)一種名為血吸蟲病的使患者衰弱的疾病。

小蟲大禍

這些微小的蠕蟲能夠在血管等處生活數(shù)十年，會引發(fā)宿主出現(xiàn)疼痛、嚴重失血和營養(yǎng)不良等癥狀，并能損害患者的肝臟、腎臟和脾臟。世界衛(wèi)生組織（WHO）的文件顯示，在世界范圍內，血吸蟲病是第二大致命性寄生蟲病，僅排在瘧疾之后。大約有2億人感染這種疾病，其中大部分是兒童，另外還有6億人處于感染風險中。

不同地區(qū)的血吸蟲病死亡數(shù)量則大相徑庭，不過WHO血吸蟲病管理項目主管Lester Chitsulo表示，僅在撒哈拉以南的非洲，每年就大約有30萬人死亡。

疫苗是抵御血吸蟲病的有力武器，但是由于興趣和資金的缺失，如今疫苗研究阻力重重。“我們拿著一點點錢費力前行著。”澳大利亞詹姆斯庫克大學的Alex Loukas提到。如果美國的比爾及梅林達·蓋茨基金會加入這場戰(zhàn)斗，現(xiàn)狀或許能夠改變。

3月，該基金會將組織專家到美國西雅圖舉行一個為期兩天的會議，討論血吸蟲病疫苗的相關問題。“如果蓋茨基金會決定資助這項研究，所有的事情都將改變。”Loukas說。

實際上，目前疫苗研究取得了一些進展，有兩種疫苗已經進入臨床試驗階段。法國巴斯德研究所研發(fā)的Bilhvax主要針對埃及血吸蟲，這種寄生蟲在非洲和中東較為普遍。另一種是通過一種公私合營方式在巴西政府的支持下，由Tendler研發(fā)的曼氏血吸蟲疫苗，今年該疫苗將進入II期試驗階段。

但是，這兩種疫苗都存在不少問題。另外，人們還需要針對其他血吸蟲的疫苗，因為沒有放之四海而皆準的疫苗。“我們需要發(fā)展一條流水線。”美國貝勒醫(yī)學院國家熱帶醫(yī)學院院長Peter Hotez提到。目前，Hotez正在研發(fā)一種名為Sm-TSP-2的疫苗，但尚未進行臨床試驗。

療法缺失

不同種類的血吸蟲會引發(fā)不同類型的癥狀，但是，這些寄生蟲基本上經歷著相同的生命周期。它們在淡水蝸牛中進行繁殖，并釋放大量自由游動的幼蟲到水中。當這些幼蟲發(fā)現(xiàn)一個人時，例如一個在水中嬉戲的兒童，它們會穿過人的皮膚到達其頭部。

然后，這些幼蟲丟掉尾巴，開始沿著血管移動，最終到達肝臟，發(fā)育為成蟲，并進行交配。體形較大的雄性蠕蟲會形成一個凹槽，而細小的雌性蠕蟲會鉆入其中。合在一起后，這些“夫婦”從人身體的不同部位移動到靜脈里，這些部位取決于它們的種類，例如，S.mansoni 和S.japonicum寄居在直腸里，S.haematobium則霸占了膀胱。

每天，雌性蠕蟲能制造數(shù)百枚卵，大部分卵隨尿液和糞便排出。如果這些卵到達河流或湖泊，它們會感染新的蝸牛。另一部分卵則被困于肝臟或其他器官，以致引發(fā)免疫反應，使宿主出現(xiàn)各種癥狀，甚至死亡。

數(shù)十年來，公共衛(wèi)生官員試圖將蝸牛鎖定為擺脫血吸蟲病的目標。盡管這種方法取得了一些小勝利，但是該策略在尼羅河和非洲大型湖泊等地區(qū)行不通。另外，自上世紀80年代起，一種名為吡喹酮的藥物成為可以使用的武器，這種藥物能夠殺死人體內的蠕蟲。

現(xiàn)在很多病區(qū)的所有學齡兒童每年都會得到這種藥物。從2007年開始，默克公司就為WHO提供免費的吡喹酮，而且該公司最近表示將提高捐贈數(shù)額，將年捐贈量提高到2.5億片。

但是，有科學家擔心，如此廣泛使用將出現(xiàn)抗藥性，吡喹酮是目前唯一可使用的藥物，一旦出現(xiàn)抗藥性后果極為嚴重。此外，生活在病區(qū)的人們經歷數(shù)月治療后通常會出現(xiàn)再次感染。“我認為，最終人們會意識到，單靠藥物無法擊敗血吸蟲病。”Loukas說。

荷蘭萊頓大學醫(yī)學中心、歐洲曼氏血吸蟲疫苗項目主管Maria Yazdanbakhsh提到，或許疫苗無法防止人類感染這種疾病，但是它們能夠減少雌性蠕蟲的產卵數(shù)量，因此也能減輕癥狀并放慢傳播速度。“如果蠕蟲的卵變少，水中的感染源也變少，傳播速度就會減慢。”

“一旦蓋茨基金會介入血吸蟲病研究，將有助于增加疾病研究籌碼，也能鼓勵各國政府提高資金支持力度。”Yazdanbakhsh說。但到目前為止，該基金會并沒有作出任何承諾。

“痛苦疹子”

即使有更多的錢投入到這里，要成功研究出有效疫苗仍障礙重重。2007年，科學家研發(fā)出一種疫苗，主要針對一種名為鉤蟲的寄生蟲。但在巴西一個鉤蟲感染十分普遍的地區(qū)進行的研究發(fā)現(xiàn)，使用這種疫苗后，最初7名志愿者中有3人的頭部、頸部和肩部出現(xiàn)了疼痛的疹子。

這些痛苦的皮疹是由一種IgE抗體引起的，參與了這項試驗的Loukas指出。因此，為了避免出現(xiàn)這種情況，任何一種新疫苗候選者都需要進行篩檢，看這種疫苗是否與病區(qū)居民血液中含有的IgE相互作用。“一旦出現(xiàn)相互作用，我們會立即將這種候選疫苗剔除。”他說。但是，一些正在開發(fā)的疫苗，包括兩種進入臨床試驗階段的疫苗，還未呈報相關數(shù)據(jù)。

還有一個困難是，包括Tendler的Sm14疫苗在內的若干極有希望的小鼠實驗結果無法在其他實驗室里重復，而且其原因尚不明了。“這是一個困擾血吸蟲病研究領域多年的問題，它帶來了極為嚴重的不良影響。”Loukas說。

另外，疫苗從小鼠轉移到人類后結果如何，研究人員也不清楚。盡管曼氏血吸蟲能夠十分容易地感染小鼠，但是嚙齒動物并不是一種自然宿主，根據(jù)大小比例，在小鼠體內存在一對蠕蟲就相當于人類非常嚴重的感染。一些研究人員也嘗試使用狒狒等其他動物模型，但是這需要特殊的設備，成本也更高。

而法國研發(fā)的疫苗似乎有望成為贏家。1998~1999年，該研究在法國完成了I期試驗階段，但是結論遲遲未公布，直到2012年7月才公布；II期和III期試驗也已經完成，但也尚未公布結果。巴斯德研究所的Gilles Riveau在致《科學》雜志的一封電子郵件中提到，該研究小組的原始計劃是在完成所有試驗前不會發(fā)表任何內容。不過，“我想II期試驗的結果可能很快會公布。”他說。

其他研究小組正在瞄準新的目標。目前曼氏血吸蟲和埃及血吸蟲的基因測序完成，這給了研究人員許多選擇。Yazdanbakhsh和同事將目光投放在蠕蟲最初形態(tài)階段�？茖W家已經鑒別出僅在這個階段被激活的基因，通過將這些相關的蛋白質作為靶點，科學家希望在蠕蟲防御體系完善之前就消滅它們。他們也希望這樣一種疫苗能夠預防感染。

Loukas研究小組則培育了一批血吸蟲表面蛋白質，并通過檢查有抵抗力的個體的血液來找出哪種抗原能被它們的免疫系統(tǒng)識別。他說，一種新的候選疫苗很快會公布。

目前研發(fā)新疫苗的首要問題是政治意愿，Tendler認為：“這不是一場賭博、一個游戲，也不是魔法，而是我們該做的工作。”

《中國科學報》 (2013-02-05 第3版 國際)