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大連化物所生物分子模擬應(yīng)用研究取得新進(jìn)展

近日，中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所研究員李國(guó)輝團(tuán)隊(duì)與中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所合作，在生物分子模擬應(yīng)用研究中取得新進(jìn)展，以共同通訊作者形式在Nature雜志上發(fā)表全文(Article)。

DNA和組蛋白修飾作為表觀遺傳中最為重要的因素，一直是生物學(xué)研究中的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一，在細(xì)胞正常生理過程以及疾病的發(fā)生發(fā)展中都具有非常重要的研究?jī)r(jià)值和科學(xué)意義。組蛋白甲基化或?qū)��?yīng)的去甲基化過程對(duì)于基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)、細(xì)胞增殖分化等起著至關(guān)重要的調(diào)控作用，相關(guān)甲基化酶基因的突變異常會(huì)導(dǎo)致多種遺傳疾病和癌癥。

組蛋白H3第4位賴氨酸的甲基轉(zhuǎn)移酶MLL就因?yàn)槠浠�因易位重排所引起的混合系白血�?MixedLineageLeukemia)而得名，與造血功能密切相關(guān)。MLL基因編碼了6個(gè)包含甲基轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域的相關(guān)蛋白。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MLL甲基轉(zhuǎn)移酶與其他修飾酶不同，它行使功能需要多個(gè)輔助蛋白WDR5、RbBP5、AshL2組成復(fù)合體才能完成甲基化修飾過程。由于缺乏原子分辨的結(jié)構(gòu)，整個(gè)復(fù)合物如何有效地實(shí)現(xiàn)甲基化修飾一直無法被研究清楚。實(shí)驗(yàn)合作者上海生科院生化與細(xì)胞所、國(guó)家蛋白質(zhì)中心（上海）研究員雷鳴和陳勇團(tuán)隊(duì)，經(jīng)過多年的努力，獲得了這一重要復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，同時(shí)被解析的還有MLL酶單體，以及與底物結(jié)合的復(fù)合體結(jié)構(gòu)，為這一重要生理過程的微觀機(jī)理解析奠定了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

盡管有了單體和復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，但是由于得到的是靜態(tài)結(jié)構(gòu)，構(gòu)象變化不明顯，無法闡明輔助蛋白以及MLL甲基化酶修飾底物過程的動(dòng)態(tài)學(xué)分子機(jī)制。為了回答這一關(guān)鍵科學(xué)問題，李國(guó)輝與實(shí)驗(yàn)合作者密切合作，提出和設(shè)計(jì)了結(jié)合增強(qiáng)型采樣技術(shù)的分子動(dòng)力學(xué)模擬方案，以及利用QM/MM/MD方法計(jì)算底物結(jié)合和催化過程自由能的研究思路。通過動(dòng)態(tài)學(xué)模擬發(fā)現(xiàn)，MLL酶家族不同成員都具有類似的動(dòng)態(tài)學(xué)特性。在有輔助蛋白存在情況下，MLL酶活性口袋區(qū)域關(guān)鍵殘基的動(dòng)態(tài)學(xué)特性有很大變化，而且它們之間運(yùn)動(dòng)的相關(guān)性也有很大差異，輔助蛋白的存在導(dǎo)致了活性口袋區(qū)域的關(guān)鍵殘基運(yùn)動(dòng)更加傾向于一致性，適合于穩(wěn)定底物，而沒有輔助蛋白存在時(shí)關(guān)鍵殘基運(yùn)動(dòng)趨于無規(guī)則，不利于底物結(jié)合。這與相應(yīng)的核磁共振實(shí)驗(yàn)非常吻合，驗(yàn)證了上述動(dòng)態(tài)學(xué)模擬的正確性。同時(shí)，針對(duì)底物結(jié)合和催化過程自由能變化的定量理論計(jì)算研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于同一個(gè)MLL甲基化酶而言，有輔助蛋白存在情況下底物催化反應(yīng)的自由能能壘確實(shí)會(huì)有所下降，利于反應(yīng)的進(jìn)行。對(duì)MLL甲基化酶不同家族成員的整個(gè)甲基化修飾過程而言，底物結(jié)合要比底物催化更具有選擇性，也就是說，當(dāng)?shù)孜锝Y(jié)合到活性口袋之后，催化反應(yīng)的發(fā)生對(duì)于被研究的MLL家族成員沒有太大差別，整個(gè)修飾過程的限速步驟在于底物結(jié)合。從動(dòng)態(tài)學(xué)和定量角度闡明了MLL甲基化酶及其與輔助蛋白組成的復(fù)合物對(duì)于底物結(jié)合以及催化過程調(diào)控的分子機(jī)制，為復(fù)雜的復(fù)合物蛋白酶的功能機(jī)理研究提供了嶄新的研究思路。文章得到了審稿人的高度評(píng)價(jià)：“作者提出了根本性新穎的概念�！�

又訊，該團(tuán)隊(duì)在生物分子理論模擬應(yīng)用研究方面也取得了重要進(jìn)展。生物分子體系的復(fù)雜之處在于它在自身空間尺寸和行駛功能的時(shí)間尺度上同時(shí)跨越多個(gè)數(shù)量級(jí)，無法用單一時(shí)空尺度模型來精確描述，為了研究不同尺度的實(shí)驗(yàn)對(duì)象和現(xiàn)象，必須建立和使用多精度理論模型。隨著各種結(jié)構(gòu)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)和手段的不斷發(fā)展與完善，越來越多的復(fù)雜生物分子的結(jié)構(gòu)被解析出來，使得對(duì)于復(fù)雜生物現(xiàn)象的微觀機(jī)理研究獲得了前所未有的原子分辨信息。但是，目前生物分子模擬研究的模型方法大多數(shù)還是局限于傳統(tǒng)的、基于固定點(diǎn)電荷的全原子模型，在精度上還與量子力學(xué)有一定差距；另一方面，在描述超大型生物分子體系的時(shí)候計(jì)算速度非常緩慢，達(dá)不到微秒甚至更長(zhǎng)時(shí)間尺度模擬的要求。新的高精度分子模型的提出以及計(jì)算機(jī)硬件的飛速發(fā)展為高精度高效率理論研究生物大分子結(jié)構(gòu)與功能性之間的關(guān)系提供了強(qiáng)有力的支撐。

為了研究和回答超大型蛋白質(zhì)分子機(jī)器工作的微觀分子機(jī)理，由于計(jì)算機(jī)速度的限制，以往的粗�；�分子模型都追求計(jì)算速度而忽略了計(jì)算精度，使得計(jì)算結(jié)果過于粗糙，物理意義不明確導(dǎo)致無法正確還原成全原子模型，這樣的粗�；�模型對(duì)于大尺度的自組裝有一定的用途，但是在描述分子功能的微觀機(jī)理方面卻無能為力。大連化物所李國(guó)輝研究組自2009年以來，率先在國(guó)際上提出了速度與精度均衡發(fā)展的新型粗�；�分子模型（GBEMP），針對(duì)有機(jī)分子溶劑、氨基酸分子、完整蛋白質(zhì)、細(xì)胞膜磷脂等一系列生物分子相關(guān)體系，進(jìn)行了系統(tǒng)理論研究和GBEMP模型搭建及驗(yàn)證工作，在國(guó)際理論計(jì)算化學(xué)核心期刊上發(fā)表了一系列研究論文。近日，該研究組關(guān)于堿基分子以及完整核酸新型粗�；�模型的建立和驗(yàn)證工作發(fā)表在J.Chem.TheoryComp.上，并被選為3月刊的封面。

針對(duì)一些中等復(fù)雜的生物分子及其實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象，分子之間相互作用描述的精度非常關(guān)鍵，全原子可極化分子力場(chǎng)是最近發(fā)展起來，并在國(guó)際上引起廣泛關(guān)注的高精度分子模型，以多極距描述固有靜電特性和誘導(dǎo)偶極描述可極化效應(yīng)的AMOEBA分子力場(chǎng)為代表。但是在傳統(tǒng)計(jì)算機(jī)硬件下基于這個(gè)可極化力場(chǎng)的分子動(dòng)力學(xué)模擬計(jì)算速度非常緩慢，而且無法針對(duì)復(fù)雜生物學(xué)現(xiàn)象進(jìn)行增強(qiáng)型采樣模擬，造成了這個(gè)高精度力場(chǎng)沒有得到廣泛實(shí)際應(yīng)用。李國(guó)輝等近日在最新GPU硬件下實(shí)現(xiàn)了這種可極化力場(chǎng)分子動(dòng)力學(xué)模擬程序的高效運(yùn)行，并且與完整的增強(qiáng)型采樣技術(shù)相結(jié)合，使得這個(gè)高精度分子力場(chǎng)的動(dòng)力學(xué)模擬計(jì)算速度提高了5至10倍。研究成果以部分封面形式發(fā)表在J.Comp.Chem.上。