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■中國工程院院士 劉昌孝

編者按：新藥研發(fā)難，是行業(yè)共識。而對產(chǎn)業(yè)的發(fā)展而言，戰(zhàn)略與策略都不可或缺。這一過程的推進(jìn)，既需要前瞻性地制定戰(zhàn)略，更需要審時度勢地調(diào)整策略。

過去的2012年，我們看到了世界醫(yī)藥巨頭們新藥研發(fā)模式的革新及其帶來的可觀收益。天津藥物研究院研究員、中國工程院院士劉昌孝已有近50年的新藥研發(fā)經(jīng)歷，洞悉現(xiàn)代產(chǎn)業(yè)研發(fā)規(guī)律。日前，劉昌孝為本報撰文，從戰(zhàn)略和策略的高度盤點2012年生物醫(yī)藥研發(fā)，并展望2013年生物醫(yī)藥研發(fā)形勢。

本期刊發(fā)上篇。

分子靶向藥物研發(fā)戰(zhàn)略

當(dāng)今，抗腫瘤藥物研發(fā)正在經(jīng)歷從傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物向分子靶向藥物轉(zhuǎn)變的重大變革。自1997年首個小分子靶向藥物Gleevec成功上市，至今已有30種針對各類信號通路的分子靶向藥物上市，其間經(jīng)歷了分子靶向藥物研發(fā)的成功與失敗。多種信號分子和通路被確證為抗腫瘤藥物的治療靶點，分子靶向抗腫瘤藥物的發(fā)展前景看好。

21世紀(jì)后的抗腫瘤藥物研發(fā)戰(zhàn)略是在繼續(xù)深入發(fā)展細(xì)胞毒性藥物的基礎(chǔ)上，同時逐漸引入分子靶向性藥物的開發(fā)。有些已經(jīng)按照循證醫(yī)學(xué)的原則進(jìn)入了國際腫瘤學(xué)界公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案和規(guī)范。

但必須清醒地認(rèn)識到，分子靶向藥物正在面對臨床實踐中不斷出現(xiàn)的諸多問題與挑戰(zhàn)。主要問題有：轉(zhuǎn)折性與療效不確定性；靶向廣譜性與毒副作用互為矛盾。獲得性耐藥克服與聯(lián)合用藥等正成為目前分子靶向藥物研究的前沿方向。

針對以上難點，需要重視靶向藥物及其治療的分子生物學(xué)基礎(chǔ)研究，認(rèn)識大多數(shù)實體腫瘤都有多靶點、多環(huán)節(jié)調(diào)控過程的特點，認(rèn)識目前的轉(zhuǎn)化性研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)未能解釋所發(fā)生的一切臨床現(xiàn)象。

隨著對人類基因組學(xué)中功能性基因組和支配腫瘤的基因組的深入認(rèn)識和高新技術(shù)的運(yùn)用，腫瘤的治療必將跨入一個全新時代。分子靶向藥物的未來研發(fā)模式，應(yīng)以基于生物標(biāo)記物的個體化藥物治療為目標(biāo)，以腫瘤信號網(wǎng)絡(luò)的級聯(lián)、反饋、代償、非線性等特征為依據(jù)，強(qiáng)化信號調(diào)控網(wǎng)絡(luò)干預(yù)、靶向關(guān)鍵節(jié)點的抗腫瘤新藥研究策略，并指導(dǎo)分子靶向抗腫瘤藥物的發(fā)展，將會對腫瘤患者的治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

國際上的新藥研究戰(zhàn)略也在改變，給我國藥物研發(fā)產(chǎn)生了影響。風(fēng)險分擔(dān)策略、加強(qiáng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究、學(xué)科交叉、源頭創(chuàng)新、重視新靶標(biāo)和新化學(xué)實體開發(fā)、針對問題的快速跟蹤、藥物的重新評價等均引起了行業(yè)重視。針對我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新能力仍然不強(qiáng)、技術(shù)含量不高的現(xiàn)狀，走出自己的發(fā)展模式是迫切需求。

小型生物公司整合

創(chuàng)新藥物發(fā)展戰(zhàn)略

2012年，美國FDA共批準(zhǔn)了35個全新的藥物，其中31個被列為新分子實體（NMEs），這一數(shù)據(jù)是美國FDA 2004年以來最好的新藥創(chuàng)新結(jié)果。

新藥獲批數(shù)量近年來反彈很大程度上源自FDA與制藥公司更加緊密的合作、簡化審批程序，特別是支持在癌癥和其他罕見病治療新藥的研發(fā)。此次批準(zhǔn)的新藥中有10個抗癌藥物、2個減肥藥、9個罕見病治療藥。首個針對CF遺傳基礎(chǔ)的藥物由Vertex制藥公司開發(fā)；Stribild是由Gilead制藥公司開發(fā)的治療HIV的新組合藥物。

小型生物技術(shù)公司獲批的新藥數(shù)量引人注目。其中包括Vertex制藥公司用來治療特定基因變異CF患者的藥物，Mepation公司開發(fā)的前列腺癌治療藥物Xtandi。

值得關(guān)注的是，我國先聲藥業(yè)2011年創(chuàng)下全球首發(fā)抗炎新藥艾拉莫德的上市紀(jì)錄，盡管它相對世界跨國大公司而言，只是小公司。

先聲致力打造的我國“創(chuàng)新藥物創(chuàng)業(yè)百家匯”項目計劃，以先聲藥業(yè)為依托的創(chuàng)新藥物研發(fā)能力平臺的實施中，接納了近百家創(chuàng)新藥物研發(fā)公司加盟，會聚200名海外人才，擬打造成生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的主體和國內(nèi)領(lǐng)先的創(chuàng)新藥創(chuàng)業(yè)基地，成為合作模式、整合資源典范。2012年默沙東與先聲藥業(yè)共同成立的在華合資公司搶足眼球，二者的深度合作被解讀為強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的新典范。

對于中國自主研發(fā)新藥來說，2012年是幸運(yùn)年。中國的兩個小公司——浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司和興大科學(xué)系統(tǒng)公司，在抗癌新藥研究中成績不菲。

中國自主創(chuàng)新的新藥首次獲國際認(rèn)可。全球最大的臨床數(shù)據(jù)提供商Citeline在其出版的《2012年全球藥物研發(fā)年度報告》中，由浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司研制、在中國獲批上市的小分子靶向抗癌新藥�？颂婺岜涣袨�2011年全球首次上市的新活性物質(zhì)藥物。2012年獲批的雙環(huán)鉑原料和注射液是由民營企業(yè)北京興大科學(xué)系統(tǒng)公司歷時12年研制成功的鉑類的新型抗癌新藥。雙環(huán)鉑的膠囊和注射液在中國、美國、俄國、歐盟等國家和地區(qū)均獲得發(fā)明專利權(quán)。雙環(huán)鉑臨床試驗以小細(xì)胞肺癌為試驗病種，臨床結(jié)果顯示：雙環(huán)鉑的胃腸道副反應(yīng)和骨髓抑制均低于其他鉑類抗癌藥，也明顯優(yōu)于世界現(xiàn)今用于癌癥化療的其他鉑類抗癌藥，具有起效快、毒性低、能通過血腦屏障等優(yōu)點。

仿制藥發(fā)展戰(zhàn)略

世界各國紛紛出臺政策鼓勵仿制藥的開發(fā)和使用，發(fā)達(dá)國家的跨國大公司都在做仿制藥，其目的是從各自需求戰(zhàn)略出發(fā)，為減輕財政負(fù)擔(dān)、控制醫(yī)藥費(fèi)用支出，控制高價專利藥的使用。

據(jù)2011年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，美國仿制藥的處方量占到了總處方量40億張的80%以上，有32億張。我去年10月在美國訪問時了解到，仿制藥的使用一年為美國醫(yī)療開支節(jié)省了近2000億美元，相當(dāng)于我國2011年全國醫(yī)藥市場總和500億美元的4倍。美國所節(jié)省的費(fèi)用相當(dāng)于人均節(jié)省800美元，中國人均藥品消費(fèi)僅約560元，美國人均節(jié)省經(jīng)費(fèi)就是我國人均藥品消費(fèi)的10倍。

仿制藥的使用一年為美國醫(yī)療開支節(jié)省了近2000億美元，相當(dāng)于我國2011年全國醫(yī)藥市場總和500億美元的4倍。

從企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略出發(fā)，一些致力于創(chuàng)新藥研發(fā)的傳統(tǒng)制藥巨頭也紛紛進(jìn)入仿制藥行業(yè)，以克服創(chuàng)新研發(fā)的成本挑戰(zhàn)。

實際需求決定了研發(fā)方向。全球發(fā)達(dá)國家對降低醫(yī)療費(fèi)用的呼聲和原研生物制品紛紛專利到期為生物仿制藥的研發(fā)提供了巨大的發(fā)展機(jī)遇。估計在2012年至2016年，全球?qū)ι�物仿制藥的需求�?fù)合年增長率預(yù)計將增長約8％。其中，在2011年，低分子肝素生物仿制藥銷量占全球生物仿制藥市場的44％。在2013年至2020年，由于在這一階段發(fā)達(dá)市場的許多“重磅炸彈”級生物藥將會專利到期，市場對生物仿制藥的需求可能迎來新一輪高潮。

另外，在全球排名前20強(qiáng)的制藥企業(yè)當(dāng)中，將有35%的專利在2009年至2013年間到期。在新興醫(yī)藥市場，仿制藥已經(jīng)成為市場增長的有力推手。

探尋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)、企業(yè)、產(chǎn)品三個層次的發(fā)展脈絡(luò)和重點問題，分析生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的規(guī)律和難點，以及基因重組蛋白、單克隆抗體、疫苗等重點產(chǎn)品領(lǐng)域的市場與研發(fā)競爭發(fā)展趨勢，能為生物技術(shù)產(chǎn)品研發(fā)戰(zhàn)略的確定提供思路。

從國際發(fā)展來看，在有利的監(jiān)管條件下，生物仿制藥大多數(shù)的安全性和有效性問題能得以解決。

歐盟在2005年發(fā)布了“類似的生物醫(yī)藥產(chǎn)品”指導(dǎo)原則，實際上為生物仿制藥的試驗提供支持。隨后，日本于2009年發(fā)布了“后續(xù)生物制劑”的指導(dǎo)方略。在美國，2010年3月奧巴馬總統(tǒng)簽署了《保護(hù)患者與廉價醫(yī)療服務(wù)法案》，通過《生物制劑的價格競爭和創(chuàng)新法案》為生物仿制藥提供監(jiān)管途徑。隨后巴西、澳大利亞、土耳其等國家和地區(qū)，都建立了以歐盟模式為基礎(chǔ)的生物仿制藥的監(jiān)管途徑。

但生物仿制藥不可能成為專利生物制品可互換或替代產(chǎn)品，其研究的困境在于：第一，研發(fā)難度要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于化學(xué)藥物；第二，巨額的研發(fā)成本；第三，生物仿制藥尤其是抗體生物仿制藥并不如小分子或者較簡單的生物制品節(jié)約成本；第四，患者和醫(yī)生在短期內(nèi)對生物仿制藥接受程度低；第五，生物仿制藥的研發(fā)還面臨著參比制劑、技術(shù)等方面難題。

我國生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究起步較晚，以生物基因資源為源頭、以生物科技創(chuàng)新為牽引，貫穿從科學(xué)研究到技術(shù)創(chuàng)新再到產(chǎn)業(yè)發(fā)展的生物領(lǐng)域的全新思路，最終實現(xiàn)生物醫(yī)藥、食品安全等領(lǐng)域的全面提升是我國的重要發(fā)展戰(zhàn)略。我國是仿制藥大國，在全球生物仿制藥開發(fā)正在醞釀著一次變革之際，我國生物仿制藥仍處于剛剛起步階段，面臨著生物仿制藥政策的制定和企業(yè)的發(fā)展機(jī)遇和挑戰(zhàn)。所面臨的挑戰(zhàn)與科學(xué)和監(jiān)管的不確定性限制了其增長的潛力。

對于國內(nèi)藥企來說，要像重視市場一樣，重視政策的導(dǎo)向開發(fā)滿足實際需求的高質(zhì)量的好仿制藥。真正做到內(nèi)在“質(zhì)量”一致和臨床“療效”一致，需要產(chǎn)業(yè)、監(jiān)管和醫(yī)療三方協(xié)力作戰(zhàn)，更需要三方練好 “內(nèi)功”。

新型給藥系統(tǒng)發(fā)展戰(zhàn)略

近年來，世界醫(yī)藥企業(yè)相繼壓縮研發(fā)資金、關(guān)閉研發(fā)機(jī)構(gòu)或裁剪研發(fā)人員，但多數(shù)企業(yè)關(guān)注新型給藥系統(tǒng)（DDS）的發(fā)展。美國2011年新型DDS的市場規(guī)模已經(jīng)達(dá)到1535億美元，與前5年比較，年均增長率近16%�？梢哉J(rèn)為，其在提升研發(fā)速度、減少開發(fā)周期、降低研發(fā)風(fēng)險、提高企業(yè)利潤方面明顯優(yōu)于新實體藥物研發(fā)。

如Elan公司利用納米技術(shù)開發(fā)的Hapamune等5個納米制劑連續(xù)被美國FDA批準(zhǔn)。國內(nèi)山東、江蘇、四川、陜西的企業(yè)在搶占新制DDS技術(shù)制高點上成績顯著。如山東綠葉公司研發(fā)近10個新制劑，有的被我國國家藥監(jiān)局（SFDA）和美國FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究。在全球化發(fā)展的背景下，將他們的自主知識產(chǎn)權(quán)品種發(fā)展為國際化的新藥是完全可能的。

美國FDA在過去10年中的最大變革就是從傳統(tǒng)的“立法、司法和執(zhí)法”權(quán)力機(jī)關(guān)發(fā)展為以“鼓勵創(chuàng)新、確保安全及科學(xué)監(jiān)管”為宗旨的現(xiàn)代化管理機(jī)構(gòu)，其中，藥物審評尤其是臨床研究的審評處于核心位置。FDA與藥物注冊相關(guān)的法典和規(guī)章僅透露一個藥物安全、有效所應(yīng)遵循的準(zhǔn)則，有利于對原料、輔助材料、新技術(shù)、創(chuàng)新劑型方面評估。我國DDS研發(fā)的短板還很多，理論、技術(shù)、輔料、工藝、設(shè)備等問題是制約其發(fā)展的關(guān)鍵問題。在天津藥物研究院建設(shè)釋藥技術(shù)與藥代動力學(xué)國家重點實驗室也是順應(yīng)國際發(fā)展的重要舉措。

國家在“十一五”和“十二五”期間對此加大力度支持，大大調(diào)動了研發(fā)機(jī)構(gòu)和企業(yè)的積極性。如山東綠葉在2012年與韓國第一大制藥公司東亞制藥株式會社簽署合作協(xié)議，獲得降糖藥DPP-IV抑制劑DA-1229在中國研發(fā)、生產(chǎn)和銷售的獨(dú)家授權(quán)。在綠葉集團(tuán)產(chǎn)業(yè)園一期工程落成后，為領(lǐng)先新型DDS研發(fā)，所建立的包括藥物制劑和釋藥技術(shù)實驗室、微球制劑中試車間等系列配套設(shè)施在內(nèi)的長效緩控釋和靶向技術(shù)開發(fā)平臺得以全面提升。

《中國科學(xué)報》 (2013-01-30 第5版 生物周刊)